Efavirenz

Efavirenz là một chất ức chế men sao chép ngược không nucleoside được sử dụng để điều trị nhiễm HIV hoặc ngăn chặn sự lây lan của HIV.

Efavirenz là gì?

Efavirenz là một chất ức chế men sao chép ngược không nucleoside (NNRTI) và được sử dụng như một phần của liệu pháp kháng virus có hoạt tính cao (HAART) để điều trị virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV) loại 1.

Efavirenz
Efavirenz

Đối với nhiễm HIV chưa được điều trị trước đó, efavirenz và lamivudine kết hợp với zidovudine hoặc tenofovir là phác đồ dựa trên NNRTI được ưu tiên.

Efavirenz cũng được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác như một phần của phác đồ điều trị dự phòng sau phơi nhiễm mở rộng để ngăn ngừa lây truyền HIV cho những người tiếp xúc với các vật liệu có nguy cơ lây truyền HIV cao.

Efavirenz đã được phê duyệt để sử dụng trong y tế ở Hoa Kỳ vào năm 1998, và ở Liên minh Châu Âu vào năm 1999. Nó nằm trong Danh sách Thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới. Kể từ năm 2016, nó có sẵn dưới dạng thuốc gốc.

Cơ chế hoạt động của Efavirenz

Tương tự như zidovudine, efavirenz ức chế hoạt động của DNA polymerase hướng RNA của virus (tức là enzyme sao chép ngược). Hoạt tính kháng vi-rút của efavirenz phụ thuộc vào sự chuyển đổi nội bào sang dạng trichoryl hóa hoạt động. Tốc độ phosphoryl hóa efavirenz khác nhau, tùy thuộc vào loại tế bào. Người ta tin rằng sự ức chế men sao chép ngược cản trở việc tạo ra các bản sao DNA của RNA virus, do đó, cần thiết cho quá trình tổng hợp các virion mới. Sau đó, các enzym nội bào loại bỏ phần tử HIV trước đó chưa được bao bọc và không được bảo vệ trong quá trình xâm nhập vào tế bào chủ. Do đó, các chất ức chế men sao chép ngược có tính vi sinh và không đào thải được HIV ra khỏi cơ thể. Mặc dù DNA polymerase của người ít nhạy cảm hơn với các tác dụng dược lý của efavirenz đã được triphosphoryl hóa.

Đặc tính dược lực học

Nhóm dược lý: Thuốc kháng vi-rút dùng toàn thân, thuốc ức chế men sao chép ngược không nucleoside.

Efavirenz (dideoxyinosine, ddI) là một chất ức chế men sao chép ngược không nucleoside đường uống (NNRTI). Nó là một dẫn xuất purine tổng hợp và tương tự như zidovudine, zalcitabine và stavudine. Efavirenz ban đầu được phê duyệt đặc biệt để điều trị nhiễm HIV ở những bệnh nhân thất bại trong điều trị với zidovudine. Hiện tại, CDC khuyến cáo nên dùng Efavirenz như một phần của phác đồ ba loại thuốc bao gồm một chất ức chế men sao chép ngược nucleoside khác (ví dụ: lamivudine, stavudine, zidovudine) và một chất ức chế protease hoặc efavirenz khi điều trị nhiễm HIV.

Đặc tính dược động học

Hấp thu: 

nồng độ đỉnh của efavirenz trong huyết tương là 1,6 – 9,1 μM đạt được sau 5 giờ sau khi dùng các liều uống duy nhất từ ​​100 mg đến 1.600 mg cho những người tình nguyện không bị nhiễm bệnh. Sự gia tăng liên quan đến liều lượng Cmax và AUC đã được thấy ở liều lên đến 1.600 mg; sự gia tăng ít hơn tỷ lệ cho thấy sự hấp thu giảm ở liều cao hơn. Thời gian đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết tương (3 – 5 giờ) không thay đổi sau khi dùng nhiều lần và đạt được nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định trong 6 – 7 ngày.

Ở bệnh nhân nhiễm HIV ở trạng thái ổn định, C trung bình tối đa, C trung bình tối thiểu và AUC trung bình là tuyến tính với các liều hàng ngày 200 mg, 400 mg và 600 mg. Ở 35 bệnh nhân dùng efavirenz 600 mg một lần mỗi ngày, trạng thái ổn định C max là 12,9 ± 3,7 μM (29%) [trung bình ± SD (% CV)], Cmin trạng thái ổn định là 5,6 ± 3,2 μM (57%), và AUC là 184 ± 73 μM· h (40%).

Ảnh hưởng của thực phẩm:

 AUC và C tối đa của một liều duy nhất 600 mg viên nén bao phim efavirenz ở những người tình nguyện không bị nhiễm bệnh đã tăng lên 28% (KTC 90%: 22-33%) và 79% (KTC 90%: 58-102 %), tương ứng, khi được cung cấp cùng với một bữa ăn nhiều chất béo, so với khi được cung cấp trong điều kiện nhịn ăn.

Phân bố: 

Efavirenz gắn kết nhiều (khoảng 99,5 – 99,75%) với protein huyết tương người, chủ yếu là albumin. Ở những bệnh nhân nhiễm HIV-1 (n = 9) được dùng efavirenz 200 đến 600 mg x 1 lần / ngày trong ít nhất một tháng, nồng độ dịch não tủy dao động từ 0,26-1,19% (trung bình 0,69%) của nồng độ tương ứng trong huyết tương. Tỷ lệ này cao hơn khoảng 3 lần so với phần efavirenz không liên kết với protein (tự do) trong huyết tương.

Chuyển đổi sinh học: 

Các nghiên cứu ở người và nghiên cứu trong ống nghiệm sử dụng microsome gan người đã chứng minh rằng efavirenz được chuyển hóa chủ yếu bởi hệ thống cytochrome P450 thành các chất chuyển hóa hydroxyl hóa với quá trình glucuronid hóa tiếp theo của các chất chuyển hóa hydroxyl hóa này. Các chất chuyển hóa này về cơ bản không có hoạt tính chống lại HIV-1. Các nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy rằng CYP3A4 và CYP2B6 là các isozyme chính chịu trách nhiệm chuyển hóa efavirenz và nó ức chế các isozyme P450 2C9, 2C19 và 3A4. Trong các nghiên cứu in vitro, efavirenz không ức chế CYP2E1 và chỉ ức chế CYP2D6 và CYP1A2 ở nồng độ cao hơn nồng độ đạt được trên lâm sàng.

Tiếp xúc với efavirenz trong huyết tương có thể tăng lên ở những bệnh nhân có biến thể di truyền G516T đồng hợp tử của isoenzyme CYP2B6. Ý nghĩa lâm sàng của một mối liên quan như vậy là không rõ; tuy nhiên, không thể loại trừ khả năng gia tăng tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng ngoại ý liên quan đến efavirenz.

Efavirenz đã được chứng minh là gây ra CYP3A4 và CYP2B6, dẫn đến việc cảm ứng chuyển hóa của chính nó, có thể có liên quan về mặt lâm sàng ở một số bệnh nhân. Ở những người tình nguyện không bị nhiễm, dùng nhiều liều 200 – 400 mg mỗi ngày trong 10 ngày dẫn đến mức độ tích lũy thấp hơn dự đoán (thấp hơn 22 – 42%) và thời gian bán thải cuối cùng ngắn hơn so với khi dùng một liều duy nhất). Efavirenz cũng đã được chứng minh là gây ra UGT1A1. Sự tiếp xúc của raltegravir (một chất nền UGT1A1) bị giảm khi có mặt efavirenz (xem phần 4.5, bảng 3). Mặc dù dữ liệu in vitro gợi ý rằng efavirenz ức chế CYP2C9 và CYP2C19, đã có những báo cáo trái ngược nhau về cả việc tăng và giảm sự tiếp xúc với cơ chất của các enzym này khi dùng chung với efavirenz in vivo. Hiệu quả thực của việc dùng chung không rõ ràng.

Thải trừ: 

efavirenz có thời gian bán hủy cuối tương đối dài, ít nhất 52 giờ sau khi dùng liều đơn và 40 – 55 giờ sau khi dùng nhiều liều. Khoảng 14 – 34% liều efavirenz được đánh dấu phóng xạ được thu hồi trong nước tiểu và dưới 1% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng efavirenz không thay đổi.

Sử dụng y tế của Efavirenz

Đối với những trường hợp nhiễm HIV chưa được điều trị trước đó, Ủy ban về Hướng dẫn Chống vi rút của Bộ Y tế và Dịch vụ Nhân sinh Hoa Kỳ khuyến nghị sử dụng efavirenz kết hợp với tenofovir / emtricitabine (Truvada) như một trong những phác đồ dựa trên NNRTI được ưa thích ở người lớn và thanh thiếu niên và trẻ em.

Efavirenz cũng được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác như một phần của phác đồ điều trị dự phòng sau phơi nhiễm mở rộng để giảm nguy cơ lây nhiễm HIV ở những người có nguy cơ đáng kể (ví dụ như chấn thương do kim tiêm, một số loại quan hệ tình dục không được bảo vệ,…).

Nguồn tham khảo:

This entry was posted in . Bookmark the permalink.