Melphalan

Melphalan là một chất chống ung thư alkyl hóa được sử dụng để điều trị đa u tủy và ung thư biểu mô buồng trứng.

Melphalan là gì?

Melphalan được sử dụng như một phương pháp điều trị “giảm nhẹ” để làm giảm các triệu chứng của bệnh đa u tủy (một loại ung thư máu) hoặc một loại ung thư buồng trứng nhất định.

Tiêm melphalan được sử dụng như một phương pháp điều trị “điều hòa” cho bệnh đa u tủy trước khi bạn được cấy ghép tế bào gốc.

Melphalan đã được phê duyệt để sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ vào năm 1964. Nó nằm trong Danh sách Thuốc Thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới. Thuốc này có sẵn dưới dạng thuốc gốc. 

Melphalan
Melphalan

 

Cơ chế hoạt động của Melphalan

Melphalan gắn các nhóm alkyl vào vị trí N-7 của guanin và vị trí N-3 của adenin, dẫn đến sự hình thành các sản phẩm đơn và phân mảnh DNA khi các enzym sửa chữa cố gắng sửa lỗi. Nó cũng có thể gây ra liên kết chéo DNA từ vị trí N-7 của guanin này sang vị trí N-7 của guanin khác, ngăn các sợi DNA phân tách để tổng hợp hoặc phiên mã. Cuối cùng, melphalan có thể gây ra một số đột biến khác nhau.

Đặc tính dược lực học

Melphalan là một chất chống ung thư thuộc nhóm tác nhân alkyl hóa và được sử dụng để điều trị các dạng ung thư khác nhau. Các tác nhân alkyl hóa được đặt tên như vậy vì khả năng thêm nhóm alkyl vào nhiều nhóm âm điện trong các điều kiện có trong tế bào. Chúng ngăn chặn sự phát triển của khối u bằng cách liên kết chéo các gốc guanin trong chuỗi xoắn kép DNA – tấn công trực tiếp vào DNA. Điều này làm cho các sợi không thể bung ra và tách rời. Vì điều này cần thiết trong quá trình sao chép DNA, các tế bào không thể phân chia được nữa. Ngoài ra, các loại thuốc này thêm methyl hoặc các nhóm alkyl khác vào các phân tử mà chúng không thuộc về, do đó sẽ ức chế việc sử dụng chính xác của chúng bằng cách ghép nối bazơ và gây ra sự mã hóa sai DNA. Các tác nhân alkyl hóa là không đặc hiệu theo chu kỳ tế bào.

Đặc tính dược động học

Sự hấp thụ

Sự hấp thu của melphalan đường uống rất thay đổi liên quan đến cả thời gian xuất hiện lần đầu tiên của thuốc trong huyết tương và nồng độ đỉnh trong huyết tương.

Trong các nghiên cứu về sinh khả dụng tuyệt đối của melphalan, sinh khả dụng tuyệt đối trung bình dao động từ 56 đến 85%.

Tiêm tĩnh mạch có thể được sử dụng để tránh sự thay đổi trong hấp thu liên quan đến điều trị tăng sinh tủy.

Phân phối

Melphalan liên kết vừa phải với protein huyết tương với phần trăm liên kết được báo cáo nằm trong khoảng từ 69% đến 78%. Có bằng chứng cho thấy sự gắn kết với protein là tuyến tính trong phạm vi nồng độ huyết tương thường đạt được trong liệu pháp liều tiêu chuẩn, nhưng sự liên kết có thể trở nên phụ thuộc vào nồng độ ở các nồng độ quan sát được trong liệu pháp liều cao. Albumin huyết thanh là protein liên kết chính, chiếm khoảng 55 đến 60% liên kết, và 20% liên kết với α 1- acid glycoprotein. Ngoài ra, các nghiên cứu liên kết melphalan đã tiết lộ sự tồn tại của một thành phần không thể đảo ngược do phản ứng alkyl hóa với protein huyết tương.

Sau khi truyền hai phút với liều lượng từ 5 đến 23 mg / m 2 diện tích bề mặt cơ thể (khoảng 0,1 đến 0,6 mg / kg thể trọng) cho 10 bệnh nhân ung thư buồng trứng hoặc đa u tủy, thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định và ngăn trung tâm lần lượt là 29,1 ± 13,6 lít và 12,2 ± 6,5 lít.

Ở 28 bệnh nhân có các khối u ác tính khác nhau được dùng liều từ 70 đến 200 mg / m 2 diện tích bề mặt cơ thể khi truyền từ 2 đến 20 phút, thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định và ngăn trung tâm lần lượt là 40,2 ± 18,3 lít và 18,2 ± 11,7 lít.

Melphalan cho thấy sự xâm nhập hạn chế của hàng rào máu não. Một số nhà điều tra đã lấy mẫu dịch não tủy và không tìm thấy loại thuốc nào có thể đo lường được. Nồng độ thấp (~ 10% nồng độ trong huyết tương) đã được quan sát thấy trong một nghiên cứu liều cao duy nhất ở trẻ em.

Sự trao đổi chất

Dữ liệu in vivo và in vitro cho thấy rằng sự phân hủy tự phát chứ không phải do chuyển hóa enzym là yếu tố quyết định chính đến thời gian bán hủy của thuốc ở người.

Loại bỏ

Sự bài tiết qua nước tiểu trong 24 giờ của thuốc mẹ ở những bệnh nhân này là 10% ± 4,5%, cho thấy rằng độ thanh thải qua thận không phải là con đường thải trừ chính của thuốc mẹ.

Sử dụng y tế của Melphalan

Nó được sử dụng để điều trị bệnh đa u tủy, ung thư buồng trứng, bệnh amyloidosis AL và đôi khi là khối u ác tính ác tính.

Lần đầu tiên, tác nhân này được nghiên cứu như một loại thuốc có thể sử dụng trong khối u ác tính, nhưng nó không được phát hiện có hiệu quả.

Vào năm 2016, nó đã được chấp thuận ở Mỹ cho:

  • sử dụng như một liều cao điều trị trước khi tổ tiên tạo máu (xuất phát) cấy ghép tế bào trong đa u tủy bệnh nhân (MM)
  • điều trị giảm nhẹ cho bệnh nhân MM mà liệu pháp uống không thích hợp

Melphalan hiện được sử dụng để điều trị u nguyên bào võng mạc ở mắt, một khối u rắn ở trẻ em. Điều này được thực hiện thông qua truyền động mạch chậm dựa trên catheter xuyên động mạch vào động mạch mắt.

Nguồn tham khảo:

This entry was posted in . Bookmark the permalink.