Olaparib

Olaparib là một tác nhân hóa trị liệu được sử dụng để điều trị ung thư buồng trứng tái phát hoặc tiến triển và ung thư vú di căn ở những bệnh nhân có đột biến cụ thể và tiền sử hóa trị liệu trước đó.

Olaparib là gì?

Olaparib có sẵn dưới dạng viên uống được bán trên thị trường dưới tên thương hiệu Lynparza và ban đầu được chỉ định như một liệu pháp duy trì hoặc đơn trị liệu để điều trị bệnh nhân người lớn bị tái phát ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát. 

Vào ngày 12 tháng 1 năm 2018, FDA đã mở rộng việc sử dụng Lynparza đã được phê duyệt để bao gồm những bệnh nhân đã trải qua hóa trị với gen nhạy cảm với ung thư vú dòng mầm (BRCA) bị đột biến, yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người thụ thể 2 (HER2)-ung thư vú di căn. Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên liên quan đến bệnh nhân ung thư vú di căn HER2 âm tính với đột biến BRCA dòng mầm, thời gian sống thêm không có tiến triển trung bình của bệnh nhân dùng Lynparza là 7 tháng so với 4,2 tháng đối với bệnh nhân chỉ dùng hóa trị liệu.

Olaparib
Olaparib

Cơ chế hoạt động của Olaparib

Olaparib là chất ức chế các enzym poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), bao gồm PARP1, PARP2 và PARP3. Enzyme PARP có liên quan đến homeostasis tế bào bình thường, chẳng hạn như DNA sao chép, quy định chu kỳ tế bào, và DNA sửa chữa. 

Olaparib đã được chứng minh là có thể ức chế sự phát triển của các dòng tế bào khối u chọn lọc trong ống nghiệm và làm giảm sự phát triển của khối u trong các mô hình xenograft chuột của bệnh ung thư ở người cả dưới dạng đơn trị liệu hoặc sau hóa trị liệu dựa trên bạch kim Nhãn. Tăng độc tính tế bào và hoạt động chống khối u sau khi điều trị bằng olaparib đã được ghi nhận trong các dòng tế bào và mô hình khối u chuột có thiếu sót trong BRCA. Nghiên cứu in vitro đã cho thấy rằng gây độc tế bào olaparib gây ra có thể liên quan đến sự ức chế hoạt động enzyme PARP và tăng hình thành PARP-DNA phức tạp, dẫn đến sự gián đoạn của homeostasis tế bào và tế bào chế.

Đặc tính dược lực học

Nhóm dược lý trị liệu: thuốc chống ung thư, các chất chống ung thư khác, mã ATC: L01XX46

Olaparib là một chất ức chế mạnh các enzym polymerase poly ở người (ADP-ribose) (PARP-1, PARP-2 và PARP-3), và đã được chứng minh là có thể ức chế sự phát triển của các dòng tế bào khối u được chọn trong ống nghiệm và sự phát triển của khối u trong cơ thể sống hoặc là một phương pháp điều trị độc lập hoặc kết hợp với các liệu pháp hóa học đã được thiết lập.

Trong BRCA1 / 2 -deficient in vivo mô hình, olaparib đưa ra sau khi điều trị bạch dẫn đến sự chậm trễ trong tiến triển của khối u và sự gia tăng tỷ lệ sống so với điều trị bạch kim mình rằng tương quan với giai đoạn điều trị duy trì olaparib.

Đặc tính dược động học

Dược động học của olaparib ở liều viên nén 300 mg được đặc trưng bởi độ thanh thải rõ ràng trong huyết tương là ~ 7 L / h, thể tích phân bố biểu kiến ​​là ~ 158 L và thời gian bán thải cuối cùng là 15 giờ. Khi dùng nhiều liều, tỷ lệ tích lũy AUC là 1,8 đã được quan sát thấy và PK dường như phụ thuộc vào thời gian ở một mức độ nhỏ.

Sự hấp thụ

Sau khi uống olaparib qua công thức viên nén (2 x 150mg), sự hấp thu nhanh chóng với nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương thường đạt được trong 1,5 giờ sau khi dùng thuốc.

Dùng chung với thức ăn làm chậm tốc độ (t max chậm 2,5 giờ và C max giảm khoảng 21%) nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến mức độ hấp thu của olaparib (AUC tăng 8%). Do đó, Lynparza có thể được thực hiện mà không liên quan đến thực phẩm.

Phân phối

Liên kết với protein huyết tương trong ống nghiệm là khoảng 82% ở 10 µg / mL, là khoảng C tối đa.

Trong ống nghiệm, sự gắn kết với protein huyết tương của olaparib phụ thuộc vào liều lượng; phần liên kết là khoảng 91% ở 1 µg / mL, giảm xuống 82% ở 10 µg / mL và xuống 70% ở 40 µg / mL. Trong các dung dịch chứa protein tinh khiết, phần olaparib liên kết với albumin là khoảng 56%, không phụ thuộc vào nồng độ olaparib. Sử dụng cùng một xét nghiệm, phần liên kết với glycoprotein axit alpha-1 là 29% ở 10 µg / mL với xu hướng giảm liên kết ở nồng độ cao hơn.

Chuyển đổi sinh học

Trong ống nghiệm, CYP3A4 / 5 được chứng minh là các enzym chịu trách nhiệm chính cho sự chuyển hóa của olaparib.

Sau khi uống 14 liều C-olaparib đối với bệnh nhân nữ, olaparib không thay đổi chiếm phần lớn hoạt độ phóng xạ lưu hành trong huyết tương (70%) và là thành phần chính được tìm thấy trong cả nước tiểu và phân (tương ứng 15% và 6% liều dùng). Sự trao đổi chất của olaparib rất rộng rãi. Phần lớn quá trình chuyển hóa là do phản ứng oxy hóa với một số thành phần được tạo ra trong quá trình liên hợp glucuronid hoặc sulfat tiếp theo. Có tới 20, 37 và 20 chất chuyển hóa được phát hiện tương ứng trong huyết tương, nước tiểu và phân, phần lớn chúng chiếm <1% nguyên liệu đã được định lượng. Một gốc piperazin-3-ol mở vòng và hai chất chuyển hóa đơn oxy (mỗi chất ~ 10%) là những thành phần chính trong tuần hoàn, với một trong những chất chuyển hóa đơn oxy cũng là chất chuyển hóa chính trong bài tiết (6% và 5 % độ phóng xạ trong phân và nước tiểu,

Loại bỏ

Sau khi dùng một liều duy nhất 14 C-olaparib, ~ 86% hoạt độ phóng xạ theo liều được phục hồi trong thời gian thu thập 7 ngày, ~ 44% qua nước tiểu và ~ 42% qua phân. Phần lớn vật liệu được bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa.

Phê duyệt và chỉ định của Olaparib

Olaparib là một chất ức chế polymerase poly (ADP-ribose) (PARP) được chỉ định để điều trị:

  • Ung thư buồng trứng: trong đó thuốc được dùng để [a] điều trị duy trì cho bệnh nhân trưởng thành bị tái phát biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc, những người đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần với hóa trị liệu dựa trên bạch kim, hoặc [b] cho điều trị cho bệnh nhân người lớn mắc bệnh ung thư buồng trứng tiến triển có đột biến gen BRCA (gBRCAm) nguy hiểm hoặc nghi ngờ ung thư buồng trứng đã được điều trị bằng ba hoặc nhiều dòng hóa trị trước đó của. Chọn bệnh nhân để điều trị dựa trên chẩn đoán đồng hành được FDA chấp thuận cho olaparib.
  • Ung thư vú: trong đó thuốc được dự định để sử dụng cho những bệnh nhân có gBRCAm có hại hoặc nghi ngờ có hại, thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người 2 (HER2)-ung thư vú di căn trước đó đã được điều trị bằng hóa trị liệu trong môi trường bổ trợ, bổ trợ hoặc di căn. Bệnh nhân có thụ thể hoóc môn ung thư vú dương tính (HR) nên đã được điều trị bằng một liệu pháp nội tiết trước hoặc được coi là không phù hợp cho việc điều trị nội tiết. Chọn bệnh nhân để điều trị dựa trên chẩn đoán đồng hành được FDA chấp thuận cho olaparib.

Nguồn tham khảo:

This entry was posted in . Bookmark the permalink.