Ruxolitinib

Ruxolitinib là một chất ức chế kinase được sử dụng để điều trị các loại bệnh xơ tủy khác nhau, bệnh đa hồng cầu ở những bệnh nhân không đáp ứng với hoặc không thể dung nạp hydroxyurea và để điều trị bệnh ghép đối với vật chủ trong các trường hợp không thể điều trị bằng steroid.

Ruxolitinib là gì?

Ruxolitinib, trước đây được gọi là INCB018424 hoặc INC424, là một loại thuốc chống ung thư và chất ức chế Janus kinase (JAK). Nó là một chất ức chế mạnh và chọn lọc JAK1 và JAK2, là tyrosine kinase liên quan đến tín hiệu cytokine và tạo máu. Các khối u tăng sinh tủy, chẳng hạn như bệnh xơ tủy và bệnh đa hồng cầu, thường được đặc trưng bởi sự kích hoạt không ổn định của con đường JAK-STAT, dẫn đến số lượng tế bào máu bất thường và biến chứng huyết khối. Bằng cách ức chế JAK1 và JAK2, ruxolitinib hoạt động để ngăn chặn các con đường tín hiệu tế bào bị rối loạn điều hòa và ngăn chặn sự tăng sinh bất thường của tế bào máu. Do một số lượng lớn bệnh nhân ung thư tăng sinh tủy có đột biến JAK2, ruxolitinib là chất ức chế cạnh tranh ATP đầu tiên của JAK1 và JAK2 từng được phát triển.

Ruxolitinib
Ruxolitinib

 

Ruxolitinib lần đầu tiên được FDA chấp thuận để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị bệnh xơ tủy vào năm 2011, tiếp theo là sự chấp thuận của EMA vào năm 2012. Năm 2014, nó đã được phê duyệt để điều trị bệnh đa hồng cầu ở người lớn không đáp ứng đầy đủ hoặc không dung nạp hydroxyurea và vào năm 2019, ruxolitinib đã được phê duyệt để sử dụng trong bệnh ghép cấp tính kháng thuốc kháng steroid ở người lớn và trẻ em. 

Có dạng viên uống, ruxolitinib thường được bán trên thị trường với tên thương mại là Jakafi. Ruxolitinib đã được nghiên cứu để điều trị bệnh nhân mắc bệnh coronavirus 2019 (COVID-19) kèm theo viêm siêu vi toàn thân nghiêm trọng. Trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II, ruxolitinib đã cải thiện việc chụp cắt lớp vi tính lồng ngực và cải thiện khả năng hồi phục ở những bệnh nhân mắc chứng giảm bạch huyết. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III sau đó đã xác định rằng ruxolitinib không đủ đáp ứng tiêu chí chính là giảm số lượng bệnh nhân COVID-19 nhập viện gặp phải các biến chứng nặng. 

Ruxolitinib không được chấp thuận để điều trị COVID-19. Công thức tại chỗ của ruxolitinib đã được nghiên cứu để điều trị bệnh bạch biến, bệnh viêm da dị ứng, và bệnh vẩy nến, nơi nó cho thấy kết quả ban đầu đầy hứa hẹn trong việc cải thiện các triệu chứng của tình trạng viêm da.

Cơ chế hoạt động của Ruxolitinib

Ruxolitinib là chất ức chế chọn lọc Janus Associated Kinase (JAKs) JAK1 và JAK2 ( giá trị IC 50 tương ứng là 3,3 nM và 2,8 nM đối với các enzym JAK1 và JAK2). Những chất này làm trung gian truyền tín hiệu của một số cytokine và các yếu tố tăng trưởng quan trọng đối với quá trình tạo máu và chức năng miễn dịch.

MF và PV là những khối u tăng sinh tủy được biết là có liên quan đến tín hiệu JAK1 và JAK2 bị rối loạn điều hòa. Cơ sở cho sự rối loạn điều hòa được cho là bao gồm mức độ cao của các cytokine tuần hoàn kích hoạt con đường JAK-STAT, các đột biến tăng chức năng như JAK2V617F và làm im lặng các cơ chế điều hòa tiêu cực. Bệnh nhân MF biểu hiện tín hiệu JAK bị rối loạn điều hòa bất kể tình trạng đột biến JAK2V617F. Các đột biến kích hoạt JAK2 (V617F hoặc exon 12) được tìm thấy ở> 95% bệnh nhân PV.

Ruxolitinib ức chế tín hiệu JAK-STAT và sự tăng sinh tế bào của các mô hình tế bào phụ thuộc cytokine của các khối u ác tính huyết học, cũng như của các tế bào Ba / F3 không phụ thuộc vào cytokine bằng cách biểu hiện protein đột biến JAK2V617F, với IC 50 dao động từ 80-320 nM.

Đặc tính dược lực học

Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư, thuốc ức chế protein kinase, mã ATC: L01XE18

Ruxolitinib ức chế quá trình phosphoryl hóa STAT3 do cytokine gây ra trong máu toàn phần từ người khỏe mạnh, bệnh nhân MF và bệnh nhân PV. Ruxolitinib dẫn đến ức chế tối đa quá trình phosphoryl hóa STAT3 2 giờ sau khi dùng thuốc và trở về gần mức cơ bản sau 8 giờ ở cả người khỏe mạnh và bệnh nhân MF, cho thấy không có sự tích tụ của chất chuyển hóa gốc hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính.

Mức tăng cơ bản của các dấu hiệu viêm liên quan đến các triệu chứng hiến pháp như TNFα, IL-6 và CRP ở những đối tượng có MF đã giảm sau khi điều trị bằng ruxolitinib. Bệnh nhân MF không trở nên khó chịu với các tác dụng dược lực học của việc điều trị bằng ruxolitinib theo thời gian. Tương tự, bệnh nhân PV cũng có biểu hiện tăng ban đầu của các dấu hiệu viêm và các dấu hiệu này đã giảm sau khi điều trị bằng ruxolitinib.

Trong một nghiên cứu QT kỹ lưỡng ở những đối tượng khỏe mạnh, không có dấu hiệu nào cho thấy tác dụng kéo dài QT / QTc của ruxolitinib ở các liều duy nhất cho đến liều siêu trị liệu 200 mg, cho thấy ruxolitinib không có tác dụng làm tái cực tim.

Đặc tính dược động học

Sự hấp thụ

Ruxolitinib là hợp chất loại 1 của Hệ thống phân loại dược phẩm sinh học (BCS), có tính thấm cao, tính hòa tan cao và đặc điểm hòa tan nhanh. Trong các nghiên cứu lâm sàng, ruxolitinib được hấp thu nhanh chóng sau khi uống với nồng độ tối đa trong huyết tương (C max ) đạt được sau khi uống khoảng 1 giờ. 

Dựa trên một nghiên cứu về cân bằng khối lượng ở người, sự hấp thụ ruxolitinib qua đường miệng, dưới dạng ruxolitinib hoặc các chất chuyển hóa được hình thành trong lần uống đầu tiên, là 95% hoặc cao hơn. Trung bình ruxolitinib C tối đa và tổng phơi nhiễm (AUC) tăng tương ứng trong phạm vi liều duy nhất từ ​​5-200 mg. Không có thay đổi liên quan về mặt lâm sàng về dược động học của ruxolitinib khi dùng chung với bữa ăn giàu chất béo. C max trung bình đã giảm vừa phải (24%) trong khi AUC trung bình gần như không thay đổi (tăng 4%) khi dùng thuốc với bữa ăn giàu chất béo.

Phân phối

Thể tích phân phối trung bình ở trạng thái ổn định là khoảng 75 lít ở bệnh nhân MF và PV. Ở nồng độ ruxolitinib có liên quan về mặt lâm sàng, liên kết với protein huyết tương trong ống nghiệm là khoảng 97%, chủ yếu là với albumin. Một nghiên cứu tự ghi toàn bộ cơ thể ở chuột đã chỉ ra rằng ruxolitinib không xuyên qua hàng rào máu não.

Chuyển đổi sinh học

Ruxolitinib được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 (> 50%), với sự đóng góp bổ sung của CYP2C9. Hợp chất gốc là thực thể chủ yếu trong huyết tương người, chiếm khoảng 60% nguyên liệu liên quan đến thuốc đang được lưu hành. Hai chất chuyển hóa chính và có hoạt tính có trong huyết tương chiếm 25% và 11% AUC mẹ. Các chất chuyển hóa này có một nửa đến một phần năm hoạt tính dược lý liên quan đến JAK gốc. Tổng của tất cả các chất chuyển hóa có hoạt tính đóng góp vào 18% dược lực học tổng thể của ruxolitinib. Ở nồng độ phù hợp về mặt lâm sàng, ruxolitinib không ức chế CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 hoặc CYP3A4 và không phải là chất cảm ứng mạnh của CYP1A2, CYP2B6 hoặc CYP3A4 dựa trên các nghiên cứu in vitro . Trong ống nghiệm dữ liệu chỉ ra rằng ruxolitinib có thể ức chế P-gp và BCRP.

Loại bỏ

Ruxolitinib được thải trừ chủ yếu qua chuyển hóa. Thời gian bán thải trung bình của ruxolitinib là khoảng 3 giờ. Sau khi uống một liều duy nhất ruxolitinib có nhãn [ 14 C] ở người lớn khỏe mạnh, sự đào thải chủ yếu qua chuyển hóa, với 74% hoạt độ phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu và 22% qua phân. Chất mẹ không thay đổi chiếm dưới 1% tổng hoạt độ phóng xạ được bài tiết.

Sử dụng y tế của Ruxolitinib

Ruxolitinib được chỉ định để điều trị bệnh xơ tủy ngay lập tức hoặc có nguy cơ cao (MF), bao gồm MF prima1y, MF sau đa hồng cầu và MF sau tăng tiểu cầu thiết yếu ở người lớn. 16 Thuốc cũng được chỉ định để điều trị chứng lách to hoặc các triệu chứng liên quan đến bệnh ở bệnh nhân người lớn mắc các bệnh lý này.

Ruxolitinib được chỉ định để điều trị bệnh đa hồng cầu (PV) ở người lớn không đáp ứng đủ với hoặc không dung nạp hydroxyurea.

Ruxolitinib được chỉ định để điều trị bệnh ghép vật chủ cấp tính do khúc xạ steroid (GVHD) ở bệnh nhân người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên. 

Nguồn tham khảo:

This entry was posted in . Bookmark the permalink.